Nico Müller begann seine Karriere im Kartsport, wo er 2007 Schweizer Meister in der KF3-Klasse wurde. 2008 wechselte er in den Formelsport zu Jenzer Motorsport, wo er bereits ein Jahr später Meister der in Schweizer Formel Renault 2.0 wurde. Er stieg - ebenfalls mit Jenzer Motorsport - in die GP3-Serie auf, wo er auf Anhieb Dritter der Meisterschaft wurde. In der Folgesaison 2011 kam er auf Gesamtrang 4. Müller wechselte anschließend in die internationale Formel Renault 3.5, wo er 2013 Platz 5 in der Meisterschaft belegte.

Für das darauffolgende Jahr nahm ihn Audi als Werksfahrer für die DTM unter Vertrag. Daneben bestritt Müller einzelne GT-Einsätze für die Ingolstädter. Nach zwei durchwachsenen Jahren gewann er 2016 auf dem Norisring sein erstes DTM-Rennen und beendete die Saison auf dem neunten Platz. Es folgten zwei weitere sieglose Jahre, bevor Müller 2019 mit Rene Rast um die Meisterschaft kämpfen konnte. Er erzielte elf Podiumsplatzierungen und wurde am Saisonende Vizemeister. Im Jahr 2020 holte er mit sechs Siegen und 13 Podestplatzierungen abermals die Vizemeisterschaft hinter Rast.

Neben seiner DTM-Karriere wurde Müller in der Formel E zunächst Test- und Ersatzfahrer bei Audi Sport ABT Schaeffler und bestritt für den Hersteller 2018 und 2019 die Rookie-Testfahrten in Marrakesch. Außerdem kam er beim In-Season-Test 2018 in Diriyya zum Einsatz. Bei sämtlichen Tests konnte er durch starke Rundenzeiten überzeugen - in Marrakesch erzielte er in vier Sessions drei absolute Bestzeiten. Nachdem sich Audi im Hinblick auf die Saison 2019/20 für eine Vertragsverlängerung mit Daniel Abt entschieden hatte, heuerte Müller als Stammfahrer bei Dragon an. In seiner ersten Saison blieb er jedoch ohne Punkte und schloss das Jahr auf dem 25. Platz der Gesamtwertung ab.

Ende 2020 entschied sich Dragon dazu, den Vertrag mit Müller für die Formel-E-Weltmeisterschaft 2021 zu verlängern.